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March 10, 2018 | Author: Anonymous | Category: Documents
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La Revue de médecine interne 35 (2014) 365–371

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ScienceDirect www.sciencedirect.com

Mise au point

L’ascite non liée à la cirrhose : physiopathologie, diagnostic et étiologies Non-cirrhotic ascites: Pathophysiology, diagnosis and etiology P. Carrier a,∗ , J. Jacques a , M. Debette-Gratien a , R. Legros a , M. Sarabi a , E. Vidal b , D. Sautereau a , H. Bezanahary b , K.H. Ly b , V. Loustaud-Ratti a,c a

Service d’hépato-gastroentérologie, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France Service de médecine Interne A, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France c Inserm UMR 1092, faculté de médecine, université Limoges, 2, rue du Docteur-Marcland, 87025 Limoges cedex, France b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le 6 janvier 2014 Mots clés : Ascite Ponction Gradient sérum-ascite d’albumine Cancer Tuberculose

r é s u m é L’ascite, dans 20 % des cas, n’est pas liée à une cirrhose hépatique. Elle obéit alors le plus souvent à une physiopathologie différente. La compréhension de ces mécanismes physiopathologiques conduit au diagnostic étiologique. La démarche diagnostique est basée essentiellement sur la ponction et l’étude du liquide, particulièrement la concentration en protides et le gradient sérum-ascite d’albumine, qui aideront à en discriminer les grands cadres étiologiques. Dans les pays occidentaux, les pathologies tumorales et cardiaques sont dominantes, tandis que les pays en voie de développement sont concernés surtout par les pathologies infectieuses, au premier rang desquels figure la tuberculose. D’autres causes plus rares doivent être connues et constituent parfois le mode d’entrée de la maladie. Leur connaissance facilitera l’approche thérapeutique. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Cet article est publié en Open Access sous licence CC BY-NC-ND

a b s t r a c t Keywords: Ascites Puncture Serum-ascites albumine gradient Cancer Tuberculosis

Ascites, in 20% of cases, is not linked to liver cirrhosis. The pathophysiology is most often different. The understanding of these pathophysiological mechanisms can lead to etiologic diagnosis. The diagnostic approach is mainly based on the biological study of ascites, especially protein concentration and albumin gradient between serum and ascites. In Western countries, tumors and heart diseases are the predominant causes, while developing countries are mainly concerned by infectious diseases, among which tuberculosis is the leading cause. Other uncommon causes must be recognized, as ascites may be the presenting feature of the disease. Their knowledge will facilitate the therapeutic approach. © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction L’ascite est dans 80 % des cas secondaire à une hypertension portale en rapport avec une cirrhose. Le plus souvent, la présence d’un ensemble de signes cliniques, biologiques et, si nécessaire, histologiques permet de relier la présence de l’ascite à la cirrhose. La prise en charge est alors clairement codifiée [1]. L’ascite peut également être la conséquence de pathologies diverses, locales ou générales. À la frontière de multiples spécialités,

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Carrier).

elle reste un motif de consultation non négligeable. La détermination de sa cause conditionne sa prise en charge thérapeutique. 2. Définition L’ascite est définie par la présence d’un liquide non hémorragique dans la cavité péritonéale (excluant hémopéritoines, biliopéritoines et hydatidopéritoines). Le terme « ascite » provient du grec « askos », traduit par sac ou bagage. Le diagnostic en est le plus souvent clinique. Les performances de l’examen clinique pour le diagnostic positif sont faibles et la découverte fortuite d’une ascite lors d’explorations radiologiques diverses est de plus en plus fréquente [2].

0248-8663 © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Cet article est publié en Open Access sous licence CC BY-NC-ND http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.12.001

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3. Physiopathologie

4.2. Analyse du liquide d’ascite

La séreuse péritonéale est une cavité virtuelle à l’intérieur de laquelle circule à l’état physiologique une faible quantité de liquide péritonéal. Celui-ci provient du liquide interstitiel qui, dans un premier temps, franchit la paroi des capillaires sinusoïdes, puis est déversé à travers la capsule de Glisson. Ce liquide interstitiel est riche en protides car la paroi des sinusoïdes, qui est fenêtrée, leur est perméable. Une large partie de l’albumine humaine circule dans la cavité péritonéale chaque jour : le taux de transfert entre la circulation sanguine et la cavité péritonéale a été mesuré entre 3,8 et 4,7 % [3]. Ce liquide péritonéal physiologique, également composé d’électrolytes, d’anticorps, de cellules sanguines, est réabsorbé au niveau des vaisseaux lymphatiques sous-péritonéaux, essentiellement au niveau des capillaires lymphatiques sous-diaphragmatiques. On comprend ainsi aisément que la formation d’une ascite pathologique résulte d’un déséquilibre entre production et résorption ; les capacités physiologiques de résorption d’un épanchement péritonéal étant limitées à 600 ml [4].

4.2.1. Analyse macroscopique L’aspect de l’ascite peut orienter la démarche diagnostique. Une ascite de présentation laiteuse évoque son caractère chyleux, une ascite trouble une surinfection ou une origine maligne. Une teinte brune voire marron évoque la présence de bile, et devra ainsi conduire au dosage de la bilirubine dans l’ascite. L’ascite peut avoir également une présentation hémorragique ou rosée en cas de présence d’hématies (saignement d’importance variable, effraction vasculaire lors de la ponction).

3.1. L’excès de production La physiologie des compartiments liquidiens obéit à la loi de Starling [5] qui régit les échanges plasmatiques : un liquide se dirige d’un milieu à pression hydrostatique élevée vers un milieu à pression hydrostatique basse, et d’un milieu à pression oncotique basse vers un milieu à pression oncotique élevée. Un excès de production de liquide péritonéal s’observe donc dans toutes les causes de rétention hydrosodée. En cas de cirrhose, la présence d’une ascite est liée à une baisse de la pression oncotique (baisse notamment de l’albuminémie) elle-même liée à l’insuffisance hépato-cellulaire, et à l’hypertension portale augmentant la pression hydrostatique. L’ascite est pauvre en protides : leur passage au travers des capillaires sinusoïdes est limité par la présence d’un dépôt de fibrose dans l’espace de Disse, qui fait ainsi office de filtre. La rupture canalaire est plus rare. La présence d’ascite est ici en lien avec un afflux liquidien péritonéal supérieur aux capacités de résorption.

3.2. La diminution de résorption La résorption peut être gênée en cas d’obstruction des canaux lymphatiques sous-péritonéaux. L’obstruction est le plus souvent tumorale ou infectieuse. La baisse du retour du liquide lymphatique dans le canal thoracique entraîne également la baisse de la volémie efficace, activant le système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui va favoriser une rétention hydrosodée.

4. Démarche diagnostique La démarche diagnostique s’appuie principalement sur l’association de l’examen clinique, de l’analyse spécialisée du liquide d’ascite et éventuellement d’autres examens complémentaires, essentiellement biologiques et radiologiques [2].

4.1. Examen clinique L’interrogatoire et l’examen physique restent la première marche indispensable à la démarche diagnostique. Les facteurs de risque et les signes physiques d’hépatopathie chronique seront particulièrement recherchés.

4.2.2. Analyse microscopique 4.2.2.1. Analyses systématiques. En biochimie, le dosage de l’albumine et des protides est indispensable à la démarche diagnostique (Tableau 1). Alors que, pour d’autres épanchements sériques, comme dans la plèvre, on sépare les origines exsudative et trans-sudative, dans l’ascite, on distingue les ascites riches en protides et pauvres en protides avec un seuil à 25 g/L. Ces deux éléments permettent ainsi un calcul du gradient d’albumine sérumascite qui, s’il est supérieur à 11 g/L, évoque une hypertension portale sous-jacente dans 97 % des cas [6]. L’association d’un examen cytologique et d’une formule doit également être systématique. La présence de polynucléaires neutrophiles supérieurs à 250/mm3 témoigne chez le patient cirrhotique d’une péritonite bactérienne spontanée représentant une urgence thérapeutique [7]. Un examen direct couplé à une coloration de Gram est effectué (10 % de positivité en cas d’infection). Un ensemencement pour cultures est également souhaitable et sera réalisé dès la suspicion d’infection ; l’emploi de flacons d’hémoculture entraîne une nette augmentation de la positivité des cultures en cas d’infection bactérienne (90 versus 40 % de positivité avec les milieux de culture conventionnels). Au niveau mycobactériologique, la coloration de Ziehl-Neelsen, réalisée pour la recherche d’une ascite tuberculeuse, est extrêmement peu sensible (inférieure à 10 %) ; on privilégiera l’ensemencement sur milieux de Löwenstein ou BACTEC. La PCR Mycobacterium tuberculosis est de faible sensibilité, les nouvelles techniques (dosage de l’interféron gamma) en cours d’évaluation dans les épanchements péritonéaux semblent prometteuses. La cytologie simple doit être couplée à l’analyse anatomopathologique à la recherche de cellules anormales, notamment tumorales, avec une sensibilité limitée toutefois (40 à 90 %), majorée en cas de carcinose [8,9]. En cas de doute, les techniques récentes d’immuno-phénotypage et d’immuno-histochimie permettent d’améliorer sensiblement les performances [10]. 4.2.2.2. Analyses optionnelles. Devant une suspicion d’ascite chyleuse, à l’orientation étiologique singulière, le dosage des triglycérides permettra de confirmer le diagnostic. Un rapport LDH ascite/LDH sérum entre 0,4 et 0,5 est évocateur d’une origine cirrhotique ; ce rapport augmente en cas d’infection du liquide d’ascite probablement par le biais d’un relargage via les polynucléaires neutrophiles. Lorsqu’il devient supérieur à 1, il évoque une sécrétion enzymatique plus élevée par des cellules péritonéales ou circulantes dans l’ascite et oriente vers une origine tuberculeuse ou néoplasique. Une situation particulière peut également amener à doser les LDH dans l’ascite : le doute sur une perforation d’organe creux ; en effet, pour différencier une péritonite bactérienne spontanée d’une perforation digestive, l’association entre un taux de LDH dans l’ascite supérieur au taux sanguin, une valeur du glucose inférieure à 0,5 g/L et une valeur de protides supérieur à 10 g/L, serait en faveur d’une perforation (sensibilité : 100 % ; spécificité : 45 %) [11,12], même si ces dosages ne doivent pas retarder la réalisation d’une tomodensitométrie abdominale, examen de référence dans le contexte.

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Tableau 1 Éléments nécessaires à l’analyse du liquide d’ascite. Analyse du liquide d’ascite d’après Runyon et al. [7] Routine

Optionnel

Inhabituel

Inutile

Albumine Protides Cellularité

Mise en culture Glucose LDH Amylase Coloration de Gram

Frottis et culture mycobactériologique Cytologie Bilirubine Triglycérides

pH Lactates Cholestérol Fibronectine Glycosaminoglycanes

Le dosage de l’amylase se justifie lors d’une suspicion d’ascite pancréatique [13]. La bilirubine peut être dosée dans l’ascite et donnera une teinte foncée à partir de 40 % de la valeur sanguine [14], mais son intérêt se limitera à la recherche d’un biliopéritoine (rupture de la vésicule biliaire, fuite post-chirurgicale, ulcère perforé) : sa valeur sera alors supérieure à la bilirubinémie. En cas de suspicion d’ascite tuberculeuse, le dosage de l’adénosine désaminase pourrait avoir une utilité. 4.2.2.3. Analyses inutiles. Le dosage des marqueurs tumoraux (ACE, ␣-fœto-protéine, CA 19/9, CA 125) est sans utilité dans l’ascite [15] tout comme la mesure du pH, des lactates, du cholestérol, et de la fibronectine. 4.3. Autres examens complémentaires Le choix des examens complémentaires supplémentaires qu’ils soient biologiques, iconographiques, bactériologiques ou histopathologiques seront évidemment orientés par l’enquête clinique et paraclinique initiale. Il est important de souligner l’importance de l’élimination d’une pathologie cirrhotique sous-jacente (plus de 80 % des cas). Fig. 1. Causes d’ascite des pays occidentaux.

5. Étiologies des ascites non cirrhotiques 5.1. Épidémiologie générale Elle diffère dans les pays « de l’OCDE » où l’ascite maligne représente plus de 50 % des causes des ascites non cirrhotiques, où la pathologie cardiaque est importante et où la tuberculose est limitée, avec les pays en voie de développement (PVD) où la tuberculose domine devant les pathologies cancéreuses [1,6]. Leur répartition est présentée sur la Fig. 1. Plusieurs causes d’ascites peuvent être présentes simultanément. En effet dans les pays occidentaux l’association cirrhose–ascite maligne est fréquente du fait de facteurs de risque communs (intoxication éthylique, etc.). Dans les PVD, tuberculose et cirrhose sont souvent présentes ensemble en raison de zones d’endémie tuberculeuse et virale (hépatite B ou VIH) similaires.

D’après [1,6].

schistosomiase [16], la fibrose hépatique congénitale et l’hypertension portale idiopathique. La prise en charge est le traitement de la cause d’une part, et la levée de l’hypertension portale d’autre part, selon les mêmes principes que pour une cirrhose. 5.2.1.2. Infiltration néoplasique du foie. L’envahissement du foie par des métastases peut favoriser l’apparition d’une ascite, d’une part par un envahissement des capillaires sinusoïdes favorisant une augmentation de la pression d’amont et permettant le passage du liquide interstitiel à travers la paroi formant une ascite souvent riche en protides, et d’autre part par l’insuffisance hépatique liée à l’infiltration néoplasique, et l’hypoalbuminémie qui en résulte (ascite alors pauvre en protides).

5.2. Causes des ascites non cirrhotiques 5.2.1. Gradient albumine sérum-ascite élevé (> 11 g/L) En-dehors de la cirrhose (Tableau 2), il s’agit souvent d’un bloc intrahépatique. 5.2.1.1. Maladies vasculaires du foie. Une ascite peut être liée à une hypertension portale d’origine intrahépatique non cirrhotique, par bloc sinusoïdal, présinusoïdal, ou plus rarement post-sinusoïdal. Le gradient sérum-ascite apparaît le plus souvent élevé et l’ascite souvent riche en protides. Les causes possibles sont multiples et le plus souvent liées à une maladie vasculaire du foie. Parmi les autres causes d’obstruction présinusoïdale, il faut citer la

5.2.2. Gradient albumine sérum-ascite bas < 11 g/L 5.2.2.1. Ascites pauvres en protides. 5.2.2.1.1. Syndrome néphrotique. L’ascite s’inscrit dans le cadre de l’anasarque. L’ascite est souvent pauvre en protides (si la perte rénale de protides est importante), avec un gradient d’albumine sérum-ascite inférieur à 11 g/L. Le syndrome néphrotique peut être dépisté facilement par la bandelette urinaire systématique devant toute ascite. Il est défini par une protéinurie supérieure à 3 g/L, associée à une hypoalbuminémie inférieure à 30 g/L. Il correspond à une fuite protéique majeure causée par une altération du glomérule rénal et peut être primitif (le plus souvent chez l’enfant) ou secondaire.

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Tableau 2 Principales causes des ascites.

Ascite riche en protides

Ascite pauvre en protides

Gradient albumine sérum-ascite élevé (> 11 g/L)

Gradient albumine sérum-ascite bas (< 11 g/L)

Cirrhose

Anamnèse, clinique

Bloc hépatique

Clinique, absence de cirrhose

Envahissement néoplasique

Contexte

Tumorale Tuberculose Infection Gynécologiques Dysthyroïdie Dialyse Sérite Ascite pancréatique

Contexte, cytologie Cultures, Quantiféron® Contexte, cultures Clinique, imagerie Clinique, TSH Contexte Terrain Amylase dans ascite

Cirrhose

Anamnèse, clinique

Syndrome néphrotique

Protéinurie

Bloc intrahépatique Envahissement néoplasique

Clinique, absence de cirrhose Contexte

Desmong-Meigs Entéropathie

Anasarque Diarrhée, carences

5.2.2.1.2. Causes rares. Syndrome de Desmons Meigs. Il correspond à un épanchement des séreuses, associé à une tumeur bénigne ovarienne (syndrome « vrai » de Desmons Meigs) [17], ou à un autre type de tumeur ovarienne ou gynécologique. La clinique associe souvent une pleurésie trans-sudative à une ascite pauvre en protides. Le diagnostic repose sur l’élimination d’une cause fréquente et la mise en évidence d’une tumeur ovarienne bénigne. Le traitement repose sur l’exérèse chirurgicale de cette tumeur ovarienne. Entéropathie exsudative. L’entéropathie exsudative correspond à une perte digestive anormale de protides. Le tableau clinique associe une diarrhée avec des œdèmes, une ascite, un amaigrissement (témoignant d’une perte protidique). Au niveau biologique, il est détecté une hypoprotidémie avec une hypoalbuminémie, mais également une hypogammaglobulinémie, une hypocholestérolémie, une lymphopénie. Malnutrition. La malnutrition protéino-énergétique sévère peut s’accompagner d’épanchements des séreuses. L’ascite ne survient qu’à un stade avancé de la pathologie et ne disparaît que lentement, à la faveur d’une renutrition adaptée. Radiothérapie. Une ascite post-radiothérapie est une complication rare, à long terme, décrite en cas d’irradiation abdominale ou pelvienne. Elle peut également se présenter sous la forme d’une ascite chyleuse, en cas de fibrose ou d’obstruction des canaux lymphatiques [18]. 5.2.2.2. Ascites riches en protides. 5.2.2.2.1. Ascites malignes. L’ascite maligne représente la deuxième cause la plus fréquente d’ascite, classiquement elle est riche en protéines avec un gradient sérum-ascite d’albumine inférieur à 11 g/L [6]. Tumeurs solides. De nombreux cancers solides peuvent donner une ascite : ovaire, côlon, estomac, sein, pancréas, poumon sont les principaux. Dans 8 à 22 % des cas d’ascites malignes, aucune tumeur primitive n’est identifiée [19–21]. La physiopathologie est multifactorielle associant un défaut de résorption par les capillaires lymphatiques sous-diaphragmatiques dû à un envahissement tumoral, à une hypersécrétion tumorale de VEGF entraînant une augmentation de la filtration capillaire vers le péritoine [22,23]. De plus, en cas de métastases hépatiques multiples une insuffisance hépatique ou une hypertension portale peuvent se surajouter et majorer la formation d’ascite. Le dosage des marqueurs tumoraux intra-ascitiques est inutile. La prise en charge de l’ascite maligne, fréquemment trouble ou hémorragique, repose le plus souvent sur la réalisation de paracentèses itératives. Une compensation n’est pas recommandée systématiquement, sauf s’il existe une insuffisance rénale ou une hypotension artérielle associées. La place des diurétiques reste controversée. Une dérivation péritonéo-jugulaire peut être proposée en cas d’échec des mesures précédentes. Le traitement symptomatique de l’ascite maligne est dépendant de la

tumeur initiale. Des traitements locaux sont en cours d’évaluation. Le plus avancé est actuellement l’immunothérapie intrapéritonéale par le catumaxomab [24]. Hémopathies. Les hémopathies, en particulier lymphoïdes, se compliquent rarement d’un épanchement péritonéal qui est exceptionnellement le mode d’entrée dans la maladie. Les syndromes myéloprolifératifs par le biais de leur association à une hypertension portale par thrombose portale ou syndrome de Budd-Chiari sont des causes classiques mais rares d’ascite. Mésothéliome. Le mésothéliome cause plus volontiers un épanchement pleural (70 versus 30 %). L’ascite est présente dans 0 à 56 % des mésothéliomes [25]. Le dosage de marqueurs spécifiques dans le liquide sérique comme l’acide hyaluronique tend à être remplacé par de nouveaux marqueurs, ostéopontine et mésothéline. L’analyse cytologique du liquide a une faible rentabilité (environ 40 %). Dans le cas où une laparoscopie est réalisée, on observe des nodules et plaques disséminés sur l’ensemble du péritoine. L’examen-clé est la biopsie péritonéale (ou pleurale en fonction de la présentation clinique), qui permettra de réaliser une immuno-histochimie (notamment pour la recherche d’anticorps anti-cytokératine [CK-5/6] ou de l’antigène WT-1) et de caractériser le sous-type histologique (épithélial, sarcomateux, mixte) nécessaire pour la prise en charge thérapeutique [25,26]. Maladie gélatineuse du péritoine. Il s’agit d’une entité rare (prévalence : 1/1 million), correspondant à une prolifération intrapéritonéale de tumeurs de malignité variable. Elle se caractérise par une ascite mucineuse récidivante, insidieuse, liée dans 90 % des cas à une tumeur mucosécrétante, le plus souvent appendiculaire [27]. Elle est également décrite dans des tumeurs ovariennes. Le terme de gélatineux correspond à l’aspect de l’ascite ; elle est également nommée pseudomyxome péritonéal. Le tableau clinique est pauvre, dominé par une altération de l’état général associée à de l’ascite. La présentation anatomopathologique est celle d’un adénocarcinome de bas grade [27]. Le traitement, repose sur la combinaison d’un traitement médical (chimiothérapie spécifique intrapéritonéale [CHIP]) et d’un traitement chirurgical (péritonectomie). 5.2.2.2.2. Tuberculose péritonéale. Après une baisse de l’incidence de la tuberculose en lien avec l’émergence de traitements antibiotiques dans les décennies 1960 et 1970, une recrudescence de l’épidémie a été observée durant les deux décennies suivantes en raison de l’incidence élevée de l’infection par le VIH et des flux migratoires dans les pays développés. La présentation est extrapulmonaire pour 10 à 15 % des patients séronégatifs pour le VIH et pour 40 % des patients séropositifs pour le VIH [28]. Il faut souligner aussi l’apparition de nouveaux traitements immunomodulateurs dont les anti-TNF␣ qui ont conduit à l’émergence de nouveaux cas de tuberculose, extrapulmonaires le plus souvent.

P. Carrier et al. / La Revue de médecine interne 35 (2014) 365–371 Tableau 3 Blocs lies à une hypertension portale non cirrhotique, et principales causes respectives. Bloc sous-hépatique

Thrombose porte ou splénique Augmentation du flux portal (fistule artério-veineuse, splénomégalie massive d’une maladie hématologique)

Bloc intrahépatique non cirrhotique

Présinusoïdale : Schistosomiase, granulomatose, fibrose hépatique congénitale, hyperplasie nodulaire régénérative ou hypertension portale idiopathique Post-sinusoïdale : maladie veino-occlusive

Bloc sus-hépatique

Syndrome de Budd-Chiari Obstruction membraneuse de la veine cave inférieure Causes cardiaques (péricardite constrictive, myocardiopathie restrictive)

La tuberculose et la cirrhose éthylique possèdent des facteurs de risque communs et il n’est pas rare que les deux étiologies soient associées. Une atteinte abdominale est décrite dans moins de 5 % des cas de tuberculose, ce qui représente la sixième cause de site extrapulmonaire. L’ascite est l’atteinte abdominale la plus fréquente (25 à 60 % des cas) et est associée dans 50 % des cas à une atteinte pulmonaire. Le mode de contamination du péritoine est le plus souvent une diffusion depuis un foyer tuberculeux pulmonaire. Plus rarement, l’origine peut être locorégionale (atteinte intestinale ou salpingite). L’ascite n’est présente que dans 90 % des péritonites tuberculeuses ; il existe probablement une phase sèche au début de la maladie [29]. Le liquide d’ascite est souvent riche en protides, riche en lymphocytes, avec un gradient d’albumine sérum-ascite < 11 g/L. Les LDH dans l’ascite sont souvent élevés, au-dessus de 90 UI/L. L’adénosine désaminase permet notamment de différencier une origine tuberculeuse d’une origine néoplasique [30] dans les zones de forte prévalence [31]. Dans une méta-analyse, avec une valeur seuil de 39 UI/L, la sensibilité est de 100 % et la spécificité de 97 %. Son intérêt demeure limité dans des pays où la prévalence est faible, où la sensibilité apparaît insuffisante (30 %) et où l’accès à la laparoscopie est plus facile [32]. Quelques études effectuées au niveau péritonéal plaident pour l’utilisation de l’interféron-␥, plus particulièrement si ce dosage est couplé à celui de l’adénosine désaminase. Le Quantiféron® doit également être étudié dans ce contexte. Le diagnostic est basé sur les prélèvements mycobactériologiques associés aux outils de biologie moléculaire dans un contexte clinique et radiologique compatible. La laparoscopie, révélant une inflammation diffuse péritonéale, est souvent indispensable. Des granulations blanchâtres de petite taille, parfois confluentes, ou des tubercules, sont le plus souvent mis en évidence. M. tuberculosis est détecté grâce à des biopsies dirigées sur des granulomes caséeux dans près de 100 % des cas, avec mise en évidence de bacilles alcoolo-acido-résistants dans 74 % des cas [33,34], mise en culture et étude de la sensibilité aux antituberculeux. Le traitement antibiotique est classique. En cas de cirrhose associée, ou de maladie hépatique liée à l’alcool, la pyrazinamide ne doit pas être utilisée, et les doses de rifampicine et d’isoniazide doivent être adaptées à la fonction hépatique. Il est parfois proposé une corticothérapie, afin de limiter les risques de complications tardives en rapport avec l’inflammation locale, notamment le risque d’adhérences [35]. La mortalité globale est d’environ 8 %, et est augmentée en cas de cirrhose associée ou de retard diagnostique. 5.2.2.2.3. Hypertension portale. Les causes de bloc hépatique figurent dans le Tableau 3.

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5.2.2.2.3.1. Hypertension portale par bloc sous-hépatique. À l’origine d’un bloc sous-hépatique, sur le système porte, la formation d’une thrombose veineuse, indépendamment de son origine, locale ou régionale, de sa localisation, proximale ou distale, et de son caractère, cruorique ou néoplasique, peut provoquer une ascite parfois de forte abondance, souvent riche en protides [36]. Elle ne reste cependant décrite que dans 7 % des cas [36,37] et est facilement résolutive avec un traitement étiologique le plus souvent basé sur une anti-coagulation associée éventuellement à la prise de diurétiques. 5.2.2.2.3.2. Hypertension portale par bloc sus-hépatique. Syndrome de Budd-Chiari (thrombose des veines sus-hépatiques) [38]. Il se rencontre essentiellement chez des patients présentant un syndrome myéloprolifératif, des troubles de l’hémostase ou des maladies systémiques. L’ascite est l’expression clinique la plus fréquente (83 %) et la concentration de protides dans le liquide d’ascite est supérieure à 25 g/L. La prise en charge de l’ascite repose sur son tarissement, couplant des ponctions itératives, avec l’emploi de diurétiques (69 % des patients), et sur le traitement étiologique, basé généralement sur la combinaison d’un traitement anticoagulant et d’un geste de décompression, le plus souvent par TIPS [39]. Insuffisance cardiaque droite. Comme pour le syndrome de BuddChiari, l’ascite est majoritairement riche en protides, les capillaires sinusoïdes étant perméables aux protides habituellement (contrairement à la cirrhose). La présentation clinique est celle d’une insuffisance cardiaque droite ou globale. Un « foie cardiaque » biologique (baisse du TP, cytolyse) est souvent présent, pouvant à tort orienter vers une pathologie hépatique (si la pathologie cardiaque est inconnue). Certaines des causes d’insuffisance cardiaque droite aiguë sont des urgences vitales (tamponnade, péricardite chronique constrictive, embolie pulmonaire massive), devant entraîner la réalisation d’une échographie cardiaque en urgence permettant ensuite une prise en charge spécialisée adaptée. 5.2.2.2.4. Causes rares. 5.2.2.2.4.1. Causes infectieuses rares. Filariose. L’apparition de l’ascite correspond à un envahissement des canaux lymphatiques par les filaires (Wuchureria bancrofti), l’ascite se présentant le plus souvent avec un aspect chyleux [40]. Le diagnostic peut être clinique devant la présence de filaires sur les trajets lymphatiques ou dans le liquide d’ascite. Ces microfilaires sont notamment décrites en cas de terrain fragilisé (tuberculose, cancer). Le traitement repose sur des filaricides, essentiellement la diéthylcarbamazine, ou plus rarement, l’ivermectine. Chlamydiae. Une ascite (ou péritonite) à Chlamydiae est liée à une infection sexuellement transmissible à Chlamydiae trachomatis, accompagnée d’une périhépatite (syndrome de Fitz-Hugh-Curtis) [41,42]. Le prélèvement montre une réaction inflammatoire ; les immunoglobulines G dirigées contre Chlamydia y sont alors détectées. L’évolution est généralement satisfaisante avec un traitement antibiotique ; un geste chirurgical peut être nécessaire en cas de péritonite vraie ou d’association à une salpingite compliquée. 5.2.2.2.4.2. Hypothyroïdie. L’hypothyroïdie peut entraîner une modification des paramètres hémodynamiques, entraînant un épanchement péricardique ou pleural, voire des œdèmes, définissant ainsi un tableau de myxœdème. C’est une cause exceptionnelle d’ascite, représentant moins de 1 % des étiologies. De même, une ascite est observée dans environ 4 % des hypothyroïdies [43]. L’ascite est le plus souvent riche en protides, supérieurs à 25 g/L. Le traitement est basé sur la supplémentation hormonale, qui permet d’obtenir une diminution progressive de l’ascite. 5.2.2.2.4.3. Ascite liée à une connectivite. Les connectivites sont des causes rares d’ascite qu’il ne faut cependant pas méconnaître. Le lupus est la maladie systémique le plus fréquemment à une ascite ou un épanchement des séreuses dans 8 à 13 % des cas [44–47] ; son étiologie peut être variée : vascularite mésentérique

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ou péritonéale, infection surajoutée, perforation d’organe, accident ischémique local, syndrome néphrotique, péritonite lupique, péricardite constrictive, etc. L’ascite est le plus souvent riche en protéines et le dosage dans l’ascite des anticorps antinucléaires et des complexes immuns circulants peut être utile en particulier en cas de péritonite lupique. Le traitement de l’ascite repose sur le traitement de fond (corticoïdes et autres immunosuppresseurs) couplé éventuellement à des ponctions et des diurétiques. 5.2.2.2.4.4. Causes gynécologiques rares. Endométriose. L’épanchement péritonéal est une présentation rare de l’endométriose, maladie par ailleurs fréquente (environ 2 % de la population féminine). Un épanchement pleural est alors souvent associé. Au niveau thérapeutique, l’emploi d’une hormonothérapie est de première intention, même si le recours à une chirurgie est souvent nécessaire [48,49]. Hyperstimulation ovarienne. La stimulation ovarienne consiste en l’apport de clomifène ou de gonadotrophines, lors de la phase lutéale. L’incidence d’une ascite est de 40 %, dont 0,5 à 4 % de cas sévères [50]. Le mécanisme physiopathologique de l’ascite est lié à l’hyperexpression du processus d’ovulation : il apparaît une augmentation de la perméabilité des capillaires ovariens et des cellules mésothéliales en lien avec un relargage de substances vasoactives par les ovaires stimulés [50,51]. Le diagnostic étiologique est souvent facile dans le contexte. 5.2.2.2.4.5. Rupture d’un canal. Rupture d’un canal lymphatique mésentérique. Il s’agit d’une des causes principales d’ascite chyleuse. Plusieurs mécanismes peuvent en être à l’origine : hyperpression lymphatique, traumatisme chirurgical, obstacle sur la circulation lymphatique, cirrhose, maladie de Waldenström, ou insuffisance cardiaque droite. Le traitement est celui de la cause. Si l’ascite a un aspect chyleux, un traitement associant de la somatostatine à un régime pauvre en chylomicrons pourra être entrepris. Rupture d’un canal lymphatique hépatique. Il s’agit d’une cause rare d’ascite. L’ascite est alors riche en protides et pauvre en chylomicrons. La cause est le plus souvent chirurgicale, en lien avec une plaie d’un canal lymphatique du pédicule hépatique lors d’une chirurgie hépatobiliaire. Rupture du canal pancréatique. L’ascite pancréatique se définit par l’accumulation de liquide d’origine pancréatique dans la cavité péritonéale. Le diagnostic d’une ascite pancréatique repose sur la présence d’une concentration d’amylase dans l’ascite typiquement supérieure à 1000 UI/L avec un rapport supérieur ou égal au triple du sérum (le plus souvent supérieur à 6) [52]. Cette rupture est possible en cas de nécrose (pancréatite aiguë) ou d’hyperpression (pancréatite chronique, le plus souvent liée à une consommation d’alcool). Une ascite pancréatique peut également être la conséquence d’une rupture de pseudo-kyste. Le traitement est lié à la cause anatomique. Il peut être proposé un traitement anti-sécrétoire, à base de somatostatine, une chirurgie, une radiothérapie externe, un geste endoscopique ainsi qu’une nutrition parentérale optimale en cas de déperdition protidique majeure. Rupture de l’uretère. Il s’agit d’une cause exceptionnelle d’ascite. Celle-ci se voit en cas de traumatisme de l’uretère (au décours d’une procédure urologique ou gynécologique) ou de nécrose de sa paroi [53–55]. Le dosage de la créatinine intra-ascitique, supérieure à la valeur de la créatinine plasmatique, confirme le diagnostic.

cause, se basant sur l’éviction d’un éventuel allergène, une corticothérapie orale ou, plus rarement, du cromoglycate de sodium en cas de gastro-entérite à éosinophiles.

5.2.3. L’ascite à éosinophiles Cette forme d’ascite, rare, correspond à une infiltration éosinophilique de la séreuse au cours d’une gastro-entérite à éosinophiles [56]. En cas d’œsophagite à éosinophiles isolée, il n’existe jamais d’ascite. Beaucoup plus rarement, cette atteinte a été décrite en cas de syndrome d’hyperéosinophilie essentielle. L’ascite est riche en polynucléaires éosinophiles (parfois supérieurs à 1000/mm3 ) et en protides. Le traitement est celui de la

L’ascite reste un problème de santé fréquent. Sa physiopathologie doit être assimilée en préambule de tout raisonnement étiologique. Le caractère riche ou pauvre en protides et la nature du gradient d’albumine sérum-l’ascite sont la base du raisonnement du clinicien. La recherche incessante d’une hépatopathie chronique est primordiale même si celle-ci ne doit pas masquer des pathologies associées sur le plan épidémiologique. Le traitement est essentiellement étiologique.

5.2.4. L’ascite chyleuse : une présentation particulière Il s’agit d’une forme particulière d’ascite, définie par une concentration de triglycérides dans l’ascite supérieure à 2 g/L (5 mmol/L). L’aspect du liquide est laiteux avec une concentration de protides entre 25 à 70 g/L en fonction de la cause. Cette entité rare connaît une légère augmentation de son incidence du fait des causes chirurgicales. Trois mécanismes peuvent en être à l’origine : • l’obstruction d’un canal lymphatique par une pression externe (pouvant également entraîner à terme une diarrhée de malabsorption par entéropathie exsudative) ; • une exsudation de lymphe à travers les parois de vaisseaux rétropéritonéaux dilatés • un traumatisme thoracique, provoquant une obstruction canalaire. On distingue les ascites chyleuses dites primitives, rares (1 cas sur 20 000 hospitalisations en centre universitaire), le plus souvent liées à une dysplasie des canaux lymphatiques, des ascites chyleuses secondaires. Leurs causes en sont variées, les plus fréquentes dans les pays occidentaux étant la cirrhose (0,5 à 1 % des ascites cirrhotiques) [57] et les tumeurs malignes (notamment les lymphomes) qui représentent au moins un tiers des cas. Dans les pays en voie de développement, les étiologies dominantes sont la tuberculose et la filariose. Chez les enfants, 10 % des ascites chyleuses sont liées au Battered Child Syndrome (Yellow Nail Syndrome), se manifestant le plus souvent sous la forme de la triade épanchement pleural ou péritonéal, lymphœdème, ongles jaunes [58]. Le pronostic varie en fonction de l’étiologie. Le traitement de l’ascite chyleuse est celui de sa cause. Il est également conseillé, surtout en cas de cause indéterminée, un régime riche en protides et pauvre en lipides, favorisant l’apport de triglycérides à chaîne moyenne. En cas de traumatisme chirurgical, un traitement par somatostatine peut être discuté. 5.2.5. Causes exceptionnelles Plusieurs causes exceptionnelles ont été décrites, soit en raison d’un mode de présentation inhabituel de pathologies rares, soit parce qu’elles sont elles-mêmes des maladies orphelines : colite pseudo-membraneuse, sarcoïdose, fibrose rétropéritonéale, maladie de Whipple, fièvre méditerranéenne familiale, certaines maladies infectieuses (salmonellose, brucellose, ascaridiase) ou hématologiques (POEMS syndrome, syndrome de Castleman, mastocytose [59], hématopoïèse extramédullaire [60], histiocytose X, leucémie lymphoïde chronique, lymphangioléiomyomatose, maladie de Gaucher), déficit en C1-estérase (œdème angioneurotique héréditaire), iatrogénique. 6. Conclusion

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Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Runyon BA. Care of patients with ascites. N Engl J Med 1994;330:337–42. [2] Runyon BA. Management of adult patients with ascites caused by cirrhosis. Hepatology 1998;27:264–72. [3] Shoenberger JA, Kroll G, Sakamoto A, Kark RM. Investigation of the permeability factor in ascites and edema using albumin tagged with I 131. YGAST 1952;22:607–22. [4] Shear L, Ching S, Gabuzda GJ. Compartmentalization of ascites and edema in patients with hepatic cirrhosis. N Engl J Med 1970;282:1391–6. [5] Starling EH. On the Absorption of Fluids from the Connective Tissue Spaces. J Physiol 1896;19:312–26. [6] Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, Antillon MR, Irving MA, McHutchison JG. The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudatetransudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med 1992;117:215–20. [7] Runyon BA, AASLD Practice Guidelines Committee. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 2009;49:2087–107. [8] Runyon BA, Hoefs JC, Morgan TR. Ascitic fluid analysis in malignancy-related ascites. Hepatology 1988;8:1104–9. [9] Davidson B. Malignant effusions: from diagnosis to biology. Diagn Cytopathol 2004;31:246–54. [10] Pomjanski N, Grote HJ, Doganay P, Schmiemann V, Buckstegge B, Böcking A. Immunocytochemical identification of carcinomas of unknown primary in serous effusions. Diagn Cytopathol 2005;33:309–15. [11] Akriviadis EA, Runyon BA. Utility of an algorithm in differentiating spontaneous from secondary bacterial peritonitis. Gastroenterology 1990;98:127–33. [12] Runyon BA, Hoefs JC. Ascitic fluid analysis in the differentiation of spontaneous bacterial peritonitis from gastrointestinal tract perforation into ascitic fluid. Hepatology 1984;4:447–50. [13] Runyon BA. Amylase levels in ascitic fluid. J Clin Gastroenterol 1987;9:172–4. [14] Runyon BA, Akriviadis EA, Keyser AJ. The opacity of portal hypertension-related ascites correlates with the fluid’s triglyceride concentration. Am J Clin Pathol 1991;96:142–3. [15] Loewenstein MS, Rittgers RA, Feinerman AE, Kupchik HZ, Marcel BR, Koff RS, et al. Carcinoembryonic antigen assay of ascites and detection of malignancy. Ann Intern Med 1978;88:635–8. [16] He HR, Li M, Wei DP, Zhu JJ, Yang JB, Feng XH, et al. [Therapeutic schemes for refractory ascites of advanced schistosomiasis: a clinical control study]. Zhongguo Xue Xi Chong Bing Fang Zhi Za Zhi 2012;24:570–2. [17] Meigs JV. Fibroma of the ovary with ascites and hydrothorax; Meigs’ syndrome. Am J Obstet Gynecol 1954;67:962–85. [18] Hurst PA, Edwards JM. Chylous ascites and obstructive lymphoedema of the small bowel following abdominal radiotherapy. Br J Surg 1979;66:780–1. [19] Ayantunde AA, Parsons SL. Pattern and prognostic factors in patients with malignant ascites: a retrospective study. Ann Oncol 2007;18:945–9. [20] Parsons SL, Lang MW, Steele RJ. Malignant ascites: a 2-year review from a teaching hospital. Eur J Surg Oncol 1996;22:237–9. [21] Ringenberg QS, Doll DC, Loy TS, Yarbro JW. Malignant ascites of unknown origin. Cancer 1989;64:753–5. [22] Tamsma JT, Keizer HJ, Meinders AE. Pathogenesis of malignant ascites: Starling’s law of capillary hemodynamics revisited. Ann Oncol 2001;12:1353–7. [23] Mesiano S, Ferrara N, Jaffe RB. Role of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer: inhibition of ascites formation by immunoneutralization. Am J Pathol 1998;153:1249–56. [24] Heiss MM, Murawa P, Koralewski P, Kutarska E, Kolesnik OO, Ivanchenko VV, et al. The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial. Int J Cancer 2010;127:2209–21. [25] Sharma H, Bell I, Schofield J, Bird G. Primary peritoneal mesothelioma: case series and literature review. Clin Res Hepatol and Gastroenterol 2011;35:55–9. [26] Chirieac LR, Pinkus GS, Pinkus JL, Godleski J, Sugarbaker DJ, Corson JM. The immunohistochemical characterization of sarcomatoid malignant mesothelioma of the pleura. Am J Cancer Res 2011;1:14–24. [27] Ronnett BM, Zahn CM, Kurman RJ, Kass ME, Sugarbaker PH, Shmookler BM. Disseminated peritoneal adenomucinosis and peritoneal mucinous carcinomatosis. A clinicopathologic analysis of 109 cases with emphasis on distinguishing pathologic features, site of origin, prognosis, and relationship to “pseudomyxoma peritonei”. Am J Surg Pathol 1995;19:1390–408. [28] Shafer RW, Kim DS, Weiss JP, Quale JM. Extrapulmonary tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Medicine (Baltimore) 1991;70:384–97.

371

[29] Marshall JB. Tuberculosis of the gastrointestinal tract and peritoneum. Am J Gastroenterol 1993;88:989–99. [30] Kang SJ, Kim JW, Baek JH, Kim SH, Kim BG, Lee KL, et al. Role of ascites adenosine deaminase in differentiating between tuberculous peritonitis and peritoneal carcinomatosis. World J Gastroenterol 2012;18:2837–43. [31] Voigt MD, Kalvaria I, Trey C, Berman P, Lombard C, Kirsch RE. Diagnostic value of ascites adenosine deaminase in tuberculous peritonitis. Lancet 1989;1: 751–4. [32] Singh MM, Bhargava AN, Jain KP. Tuberculous peritonitis. An evaluation of pathogenetic mechanisms, diagnostic procedures and therapeutic measures. N Engl J Med 1969;281:1091–4. [33] Manohar A, Simjee AE, Haffejee AA, Pettengell KE. Symptoms and investigative findings in 145 patients with tuberculous peritonitis diagnosed by peritoneoscopy and biopsy over a five year period. Gut 1990;31:1130–2. [34] Uzunkoy A, Harma M, Harma M. Diagnosis of abdominal tuberculosis: experience from 11 cases and review of the literature. World J Gastroenterol 2004;10:3647–9. [35] Riquelme A, Calvo M, Salech F, Valderrama S, Pattillo A, Arellano M, et al. Value of adenosine deaminase (ADA) in ascitic fluid for the diagnosis of tuberculous peritonitis: a meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2006;40:705–10. [36] Plessier A, Darwish-Murad S, Hernandez-Guerra M, Consigny Y, Fabris F, Trebicka J, et al. Acute portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multicenter follow-up study. Hepatology 2010;51:210–8. [37] Kumar S, Sarr MG, Kamath PS. Mesenteric venous thrombosis. N Engl J Med 2001;345:1683–8. A. Budd-Chiari syndrome. Rev Med Interne 2013, [38] Plessier http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.02.038 [pii: S0248-8663(13)000842]. [39] Darwish-Murad S, Plessier A, Hernandez-Guerra M, Fabris F, Eapen CE, Bahr MJ, et al. Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome. Ann Intern Med 2009;151:167–75. [40] Patel KC. Filariasis, chyluria and chylous effusion. J Assoc Physicians India 1983;31:801–3. [41] Parolini I, Blanc P, Larrey D. Bacterial perihepatitis. Rev Prat 2001;51:2081–5. [42] Marbet UA, Stalder GA, Vögtlin J, Loosli J, Frei A, Althaus B, et al. Diffuse peritonitis and chronic ascites due to infection with Chlamydia trachomatis in patients without liver disease: new presentation of the Fitz-Hugh-Curtis syndrome. Br Med J Clin Res Ed 1986;293:5–6. [43] Watanakunakorn C, Hoges RE, Evans TC. Myxedema; astudy of 400 cases. Arch Intern Med 1965;116:183–90. [44] Hallegua DS, Wallace DJ. Gastrointestinal manifestations of systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2000;12:379–85. [45] Schousboe JT, Koch AE, Chang RW. Chronic lupus peritonitis with ascites: review of the literature with a case report. Semin Arthritis Rheum 1988;18:121–6. [46] Mok CC. Investigations and management of gastrointestinal and hepatic manifestations of systemic lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19:741–66. [47] Chowdhary VR, Crowson CS, Poterucha JJ, Moder KG. Liver involvement in systemic lupus erythematosus: case review of 40 patients. J Rheumatol 2008;35:2159–64. [48] Francis M, Badero OO, Borowsky M, Lee Y-C, Abulafia O. Pericardial effusion, right-sided pleural effusion and ascites associated with stage IV endometriosis. A case report. J Reprod Med 2003;48:463–5. [49] Fortier D, Dedecker F, Gabriele M, Graesslin O, Barau G. Endometriosis with ascites and pleural effusion: a case report. Gynecol Obstet Fertil 2005;33:508–10. [50] McElhinney B, McClure N. Ovarian hyperstimulation syndrome. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000;14:103–22. [51] Delvigne A, Rozenberg S. Systematic review of data concerning etiopathology of ovarian hyperstimulation syndrome. Int J Fertil Womens Med 2002;47: 211–26. [52] Mann SK, Mann NS. Pancreatic ascites. Am J Gastroenterol 1979;71:186–92. [53] Al-Mandeel H, Qassem A. Urinary ascites secondary to delayed diagnosis of laparoscopic bladder injury. J Minim Access Surg 2010;6:50–2. [54] Sharma A, Teh B, Morgan DJR, Bell D, Woodhouse C. When ascites is not ascites. Postgrad Med J 2008;84:502–3. [55] Caruso Lombardi A, Rinaldi MF, Bartalena T, Elmi F, Mughetti M. Urinary ascites due to retroperitoneal fibrosis: a case report. Acta Radiol 2007;48:119–21. [56] Maàmouri N, Guellouz S, Belkahla N, Mohsni B, Naija N, Chouaib S, et al. [Eosinophilic gastroenteritis]. Rev Med Interne 2012;33:421–5. [57] Rector WG. Spontaneous chylous ascites of cirrhosis. J Clin Gastroenterol 1984;6:369–72. [58] Maldonado F, Ryu JH. Yellow nail syndrome. Curr Opin Pulm Med 2009;15:371–5. ˜ A, Torella Cortés E, Alberca De Las Parras F. [Systemic mas[59] Giménez Bascunana tocytosis, portal hypertension and ascites]. Rev Esp Enferm Dig 1999;91:795–6. [60] Holden C, Hennessy O, Lee W-K. Diffuse mesenteric extramedullary hematopoiesis with ascites: sonography, CT, and MRI findings. AJR Am J Roentgenol 2006;186:507–9.

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